【摘 要】目的：探 讨高强度聚焦超声（HIFU）联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性。方法：对30例晚期胰腺癌患者进行HIFU联合吉西他滨（GEM）治疗，观察治疗前后的影像学变化及临床症状，评价HIFU联合GEM治疗的近期有效率（R R）、临床受益率 （CBR）、生存期及不良反应。结果：全组R R为31.0%，CBR 87.2%中位生存期7.1个月（3.6- 11.2个月)，未发生皮肤烧伤，胰腺炎、胃肠道损伤等并发症。结论：HIFU联合GEM化疗是一种治疗胰腺癌的有效方法，具有无创和较高的安全性，应用范围广 ，适合病情较晚，不能耐受手术方法治疗的患者。
【关键词】高强度聚焦超声，吉西他滨；胰腺癌，化疗
【中图分类号】R 735.9 【文献标识码】A【文章编号】1004－7484（2012）04- 0088- 02
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，确诊时多数病例已属晚期。目前对晚期胰腺癌缺乏有效的治疗手段，手术切除率低，对于无法手术切除的局部进展期和转移性胰腺癌，多数患者单纯化疗效果较差。高强度体个聚焦超声热疗是近年发展起来的一种无创局部治疗肿瘤的新技术。2007年2月至2010年3月，我院应用HIFU联合吉西他滨（GEM）治疗入选的30例晚期胰腺癌患者，取得了较好的疗效，现将治疗方法和结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2007年2月至2010年3月来自我院住院患者30例，(1)入组标准:①组织病理学或细胞病理学证实为胰腺癌;②无法取得病理学证据的患者有多层螺旋CT或MRI或超声内镜等影像资料证据，临床可论断胰腺癌；至少有一个可测量病灶（螺旋CT或MRI）最大径≥1.0；③超声检查可发现明确的胰腺肿瘤病灶，可测量病灶量大径≥1.0，能够建立合适的HIFU超声通道；④无法行根治性手术切除（不能完全手术切除或患者不能耐受手术）；⑤患者体质能够耐受化疗者，⑥预期生存期≥3个月，有癌性疼痛；⑦总胆红素≤1.5倍正常范围上界值；⑧剖腹行胆肠吻合术、ERCP放置内支架管、PTCD放置外引流管减黄术后、解除肠梗阻术后符合上述标准的患者；⑨未应用靶向治疗药物，停用其他抗癌治疗4周以上，对内分泌治疗无要求。（2）排除标准 ：①无法耐受或坚持完成HIFU治疗的患 者；②超声入射区皮肤破溃、感染或有严重瘢痕；③超声治疗的通道有腔静脉系统栓子；④超声治疗的通道血管壁有严重的钙化斑块；⑤严重凝血功能障碍或有明显出血倾向；⑥肿瘤病灶最大径≥10cm，或肿瘤病灶难以测量的患者（弥漫性浸润与周围器官组织广泛粘连）；⑦既往或合并胰腺癌以外其他原发性恶性肿瘤的患者；⑧严重的并发症和合并症（严重的肝、肾、心、肺疾病及肠梗阻、不能控制的感染等）；⑨同时合并其他抗肿瘤治疗的患者。
根据信选标准和排除标准纳入患者30例，男性17例、女性13例，年龄38—77岁，平均年龄56岁。AJCC（2002）胰腺癌TNM分期Ⅲ期20例、Ⅳ期10例。CA19-9及CEA不同程度升高。肿瘤部位：胰头癌13例，胰体、尾癌 15例，胰头癌合并胰体、尾癌2例；在HIFU联合GEM治疗前，13例胰头癌中8例因胆道梗阻有黄疸，其中2例经手术探查不能被切除而行胆肠吻合术，5例行ERCP放置内支架引流（其中有2例行细针细胞学活检有病理诊断），2例行PTCD放置外引流管，另5例无黄疸的患者行ERCP放置内支架引流管，预防黄疸的发生。超声、CT测量肿瘤体积最大为7cm×5cm×4cm，最小为3cm×2cm×1cm。治疗前伴有癌性疼痛，采用数字评分法为3-9分，大部分患者每天应用≥ 25mg（其它止痛药折算为吗啡用量）。KPS评分在20-80范围。HIFU联合GEM治疗前签署知情同意书。
1.2 治疗
使用HIFU治疗型高强度聚焦超声肿瘤治疗机（北京源德生物医疗设备有限公司生产）。患者治疗前禁食12h以上，尽量排空胃内气体，对估计耐受有困难的患者，HIFU治疗予对症处理，治疗中静滴葡萄糖液。患者取仰卧位，根据机载超声观察到的胰腺肿块及周围转移淋巴结的位置、大小，确定治疗范围和治疗层面数量，输入治疗参数后（电功率400-800W，发射时间150ms间歇时间150ms，发射次数50次，点距4mm，行距4mm，层距5mm)由计算机自动执行治疗计划，采用点累积方式辐射肿瘤，治疗整个过程实时监控，每次治疗30-50min，每天治疗一次，瘤体巨大者可分区域、分期、多次完成治疗，全部肿瘤及周围可见的转移淋巴结至少覆盖治疗1次，针对治疗前CDFI显示瘤体内血供丰富处部位，应增强输出功率，必要时重复治疗。除治疗胰腺肿块及周围转移的淋巴结外，还要增加对腹主动脉前壁、腹腔动脉 起始处局部区域腹腔神经丛的治疗，以减轻上腹痛和腰背部疼痛。治疗次数根据肿块数目、大小决定，单个疗程最少8次，最多12次。
1.2.1 化疗方法：采用GEM单药化疗，具体为GEM1.0/m2,d1,8,15静脉滴注4周重复。所有治疗均未采用任何麻醉。
1.3 疗效评价
客观疗效评价参照美国癌症研究所(NCI）制定的实体肿瘤客观疗效评定标准(RECIST)分为完全缓解（CR)、部分缓解（PR）稳定（SD）和进展（PD)，以CR+PR计算有效率（RR）。比较治疗前后的彩色多普勒超声和增强CT检查。临床受益评价标准 ：治疗后的临床症状，与治疗前相比，在疼痛程度减轻≥50，止痛药用量减少≥50，KARNOFSKY评分增加≥20%、体重增加7%四项指标中，必须有一项指标为阳性，而其他指标无阴性改变，且症状改善维持4周或以上。以临床受益占总数的比例计算临床受益率（CBR)。疼痛强度由数字评分法（NRS)评价，药物剂量的计算方法：治疗开始后的前5天患者原有的疼痛治疗方案无改变，从第6天起逐步减低吗啡控释片的计量，根据情况逐日减少20%-30%左右，至维持止痛的用药剂量，讲算用药减少量。生存期定义为接受HIFU联合GEM单药治疗至患者死亡。不良反应评价参照WHO标准。
2 结果
2.1 客观疗效
HIFU治疗胰腺癌的RR为31%，获CR 0( 0/30),PR 31%（9/30），SD50%(15/30) PD 19% (6/30)。
2.2 CBR的评价
HIFU联合GEM治疗胰腺癌所致的腰背部顽固性癌痛疗效较佳，部分病例经5次治疗及单药GEM1周期化疗后可达止痛效果，治疗后症状明显缓解25例；KPS评分增加27例；体重增加11例。本组病例CBR为85.4%（27/30 ）。
2.3 生存期
随访至2010年3月，所有患者因疾病进展死亡，全组生存期3.6-10.9个月,中位生存期7.1个月.
2.4 不良反应
未出现皮肤烧伤、发热、血淀粉酶增高、胃肠道及肝肾功能损害等表现，未出现骨髓抑制及2级以上血液学毒性，有5例患者治疗时有腹腔内烧灼样疼痛，经调整治疗强度后即可缓解。本组胰头癌病例在HIFU治疗前均行不同形式的减黄术，故治疗后未出现黄疸并发症。
3 讨论
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，相当多的患者就诊时已属中晚期，发现时60%以上病例有转移，手术切除率低，不能手术切除的晚期胰腺癌进展很快，中位生存时间约3-4个月，目前对晚期胰腺癌缺乏有效的治疗手段[1]。对于无法手术切除的局部进展期和转移性胰腺癌，目前倾向于采用化疗、放疗或联合治疗，传统的化疗或放疗治疗胰腺癌的有效性和安全性已被 国际所公认，但效果欠佳，因此探讨其非手术治疗的有效方法是提高总生存期的关键。
HIFU是近年来受到重视的一种无创局部治疗肿瘤的新技术，基本原理是利用超声波在组织内良好的穿透性和可聚焦性，使高强度超声波在体内聚焦，焦域内产生瞬态高温，且焦域外温度无明显变化，利用高能量的焦域所产生的热效应，空化效应、机械效应，使靶区内肿瘤细胞迅速出现凝固性坏死，从而达到肿瘤原位治疗的目的。前期动物实验和大量临床应用的结果已证明了HIFU技术的有效性和安全性。近年来，随着HIFU在肿瘤治疗中的广泛应用，已有多篇文献报道HIFU治疗晚期腺腺癌可控制肿瘤发展，减轻患者疼痛，提高生存质量，延长患者生存时间，且未发生严重不良反 应。我院应用HIFU联合GEM治疗晚期胰腺癌是乎显示疗效更佳。
晚期胰腺癌目前尚无法根治，姑息性治疗是晚期胰腺癌的主要治疗手段，治疗的主要目的之一是缓解症状、改善生活质量。CBR是近年广泛用于评价晚期胰腺癌的疗效标准，评价的内容包括治疗前后疼痛的强度、止痛剂的用量、体力状态（karnofsky评分）及体重变化4个指标，反映了治疗的策略由单纯追求客观缓解率转向缓解症状、改善 生活质量为主要目标的趋势。胰腺癌往往侵犯腹腔神经丛，引起持续性上腹痛和腰背部顽固性疼痛，严重影响患者的生活质量。参照相关的文献，本研究在治疗胰腺癌肿块及周围转移淋巴结的同时增加对胰周的腹腔神经丛，即机载超声显示的腹主动脉前壁、腹腔动脉起始处的局部区域的治疗，取得了较好的止痛效果。本文结果表明，HIFU联合GEM能有效缓解疼痛症状、减少止痛药物用量，且起效快，仅需5次治疗即能初步控制疼痛症状，CBR为85.4%与文献报道相似。
本组资料HIFU的治疗过程中及治疗后，患者未出现皮肤烧伤、胃肠道损伤、胰腺炎等 并发症，也未出现骨髓抑制及2级以上血液学毒性，与文献报道相似。对于胰头癌、HIFU治疗前根据病情行ERCP放置支架管内引流、PTCD 、胆肠吻合术等 减黄术，因此本研究病例中无文献报道的治疗后黄疸，HIFU联合GEM单药化疗显示二者有协同作用。且毒副作用可以耐受。
本组资料结果显示，经HIFU治疗的部分患者的病情暂时得到稳定，生存期延长，取得了一定的疗效，因此在缓解症 状、改善生活质量的基础上，HIFU联合GEM单药化疗的更高目标应该是延缓疾病进展、延长生存 期。HUFU在治疗胰腺癌时，可以同时对胰腺周围的转移淋巴结进行治疗，但对于远处转移的病灶用HIFU治疗则较为困难或不能治疗，因此联合GEM单药化疗可以明显延长患者的生存时间 。结合本研究的结果和大量文献报道HIFU的治疗，均未见明显毒副作用，故考虑在临床上可以尝试胰腺癌者在化疗的基础上联合HIFU的治疗。
HIFU治疗胰腺癌时需要注意的几个问题：⑴治疗的热剂量是HIFU疗效的关键因素，选择最佳治疗参数，有助于实现不同患者的个性化治疗方案，增强其疗效。我们认为在其它参数已设定的情况下，用单纯增大输出功率的方法可以获得患者个体能够耐受的最大治疗热剂量。具体措施为：在HIFU治疗大量患者经验基础上，结合患者的瘤体深度，腹壁厚度、瘤体前方组织对超声传递的干扰程度，初步设定患者可能耐受热剂量的输出功率，治疗开始后逐级升高输出功率，当患者感觉有疼痛不适时再降低输出功率至患者出现疼痛的前一级。⑵ 胰腺为腹膜后器官，当胰腺前方的胃肠道气体较多时可能导致超声衰减影响治疗的精确性及治疗强度，因此治疗前必须经过充分的肠道准备减少积气。⑶ 扩大HIFU治疗范围，需超出肿块边缘的5-10mm，同时包括对胰腺周围转移的淋巴结、腹主动脉前壁、腹腔动脉起始处区域的腹腔神经丛治疗，若周边为肠管、血管壁斑块应注意避开。⑷HIFU对患者的治疗要求低，副作用少，对治疗1-2个月后出现的瘤体增大或新的病灶仍可以重复HIFU治疗。本组有半数的病例在随访过程中行≥2次的HIFU治疗，以加强和巩固疗效。⑸对于胰腺头部肿块或合并有肝外胆管梗阻的病例，在HIFU治疗前需要行减黄手术，以免出现因病情进展或治疗引起局部组织水肿压迫所致的黄疸发生，同时应注意减黄术后肝内感染的预防。
综上所述，HIFU联合GEM单药治疗晚期胰腺癌能取得较好的疗效和较高的安全性，其应用范围广，适合病情较重、不能耐受其他方法治疗的患者，为晚期胰腺癌有效的姑息治疗手段，值得临床应用。
作者简介：
张国政，男,1972年10月出生，本科学历，学士学位