【摘 要】对红霉素近年来在在呼吸系统抗炎、平喘作用、促胃肠动力、抗肿瘤等非抗感染作用方面的研究进行总结。
【关键词】红霉素；非抗感染作用；作用机制
【中图分类号】R978 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0510—01
红霉素是14环大环内酯类的代表药物，它作用于细菌核糖体50S亚单位，阻断信使核糖核酸（mRNA）位移，从而抑制菌体蛋白合成的快速抑菌药，临床常用于支原体、衣原体的有效抗感染药物之一。红霉素化学结构为14元环，属第一代大环内酯类天然品种，具有难溶于水、在胃内溶解慢、对胃酸不稳定、生物利用度低、胃肠道反应多等特点，为改善红霉素胃肠动力学特性，临床上将红霉素制成酯化物应用，如琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素等。因其肝毒性，国外已少用或不用。目前发现其抗炎作用及调节免疫作用而应用于弥漫性泛细支气管炎（DPB），逐渐引起人们的重视，并扩展到支气管哮喘、支气管扩张等肺部炎症性疾病的治疗。同时发现其抗肿瘤、调整胃肠动力等非感染性疾病的报道也较多见。这些作用的发现与研究，不仅拓宽了红霉素的应用范围，还为某些难治性疾病提供了新的研究思路。本文就红霉素的非抗感染作用和机制研究进展进行综述。
1 呼吸道抗炎作用
自1984年以来日本就开始广泛应用小剂量红霉素（400～600mg/d）治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB），目前红霉素等大环内酯类抗生素已成为DPB的第一选择用药，且国内外大量的临床资料证实，长期小剂量应用红霉素对DPB的治疗效果得到肯定。研究证实，红霉素治疗DPB亦可通过抑制中性粒细胞在气道粘膜的聚集，抑制末梢血淋巴细胞的增殖和活化，促进单核-巨噬细胞系统的成熟和分化等从而抑制下呼吸道内不适当的过度炎症，抑制气道上皮分泌黏蛋白，使气道黏液分泌减少[1]。
除应用于DPB外，小剂量红霉素长期应用对支气管扩张症有较好疗效，可减少痰量，改善患者症状和肺功能，且并未发现其严重的不良反应或耐药产生。同时小剂量红霉素长期使用还可用于稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，由于COPD的病理基础是慢性气道炎症， 而14、15环大环内酯类抗生素有抑制中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、吞噬细胞炎症反应和致炎因子产生的作用[2]；因此可以认为14、15环大环内酯类抗生素可通过此作用机制改善COPD 患者的症状和肺功能。国内潘宝璇[5]等通过为期两年的临床观察发现长期应用小剂量红霉素（ 0.5g/d），可改善稳定期COPD患者的生活质量和肺功能，且小剂量长期应用红霉素很少见到明显副作用。其抗炎作用机制与以下因素有关： ①调节细胞因子和炎前因子的产生和释放，② 对炎症细胞的作用包括抑制T细胞增殖，促进其凋亡，加速中性粒细胞的趋化性及其自身的活动，抑制单核细胞的增生与活性。③在提高氧化酶活力的同时减少活性氧的产生，从而起调节氧化/抗氧化失衡作用。还有体外研究表明，红霉素可减少由吸烟诱导的免疫蛋白表达，进一步证实了红霉素因其具调节细胞内核因子、减少炎症细胞表达的作用而应用于COPD等慢性呼吸道炎症疾病[4]。
2 抑制气道高反应性
早在上世纪50年代，Kaplan等就已发现红霉素具有平喘作用，近年来的临床研究报道长期小剂量红霉素治疗可降低气道高反应性、支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度[5]，并有学者通过动物实验发现红霉素不仅可抑制哮喘大鼠气道炎症和浸润，还可明显提高大鼠肺组织灌洗液中CC16含量和气道上皮细胞中Clara细胞的比例，说明红霉素治疗哮喘的作用可能是通过提高Clara细胞及CC16的表达实现的。红霉素抑制哮喘大鼠气道炎症及对Clara细胞、 CC16的调节作用与地塞米松相似，因此二者联用是否可以减少激素用量有待进一步研究[6]。
3 急性肺损伤的治疗
百草枯严重中毒可导致多器官功能衰竭， 肺是主要的靶器官，由肺损伤所致的呼吸衰竭是其死亡的主要原因之一，目前百草枯中毒尚无特效解毒剂，死亡率较高。通过建立肺损伤动物模型发现：百草枯可导致肺组织出现显著的炎症反应， 病理组织学检查见肺组织充血、水肿，肺泡间隔增厚，大量的PMN及浆液性物质向肺泡内渗出，肺组织MPO活性升高，肺组织ICAM-1表达呈强阳性，与MPO的活性水平呈正相关；体外细胞培养研究发现百草枯对肺微血管内皮细胞具有直接毒性作用，呈剂量和时间依赖性，并且可诱发内皮细胞膜表面表达ICAM-1；提示ICAM-1可能是参与PMN介导肺损伤的重要分子机制。通过建立百草枯急性肺损伤动物模型研究发现使用红霉素干预后肺损伤程度有所减轻，也有肺泡间隔增厚和多形核细胞浸润，但无明显渗出物于肺泡腔内，且MPO活性减弱，ICAM-1表达明显减弱。体内外肺损伤模型中发现， 红霉素可调节肺血管内皮细胞表面ICAM-1表达、细胞因子的释放，干预粒细胞活化诱发的级联反应，从而改善肺损伤的程度，并且从细胞水平研究发现：一定浓度范围的红霉素（0～10μg/mL）对肺微血管内皮细胞不具毒性作用，且能削弱百草枯中毒诱发肺微血管内皮细胞膜表面ICAM-1的表达[7]。
4 促胃肠动力作用及机制
近年来大量的基础和临床研究发现，红霉素系胃动素受体激动剂，具有胃动素样作用，能促进胃肠运动[8]。红霉素分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环的空间结构与胃动素相似，作为胃动素受体激动剂，产生模拟胃动素作用，诱发空腹状态下的MMCⅢ期样收缩提前发生，引起胃十二指肠平滑肌收缩。有研究表明，胃动素和红霉素均通过作用于胃动素受体第三跨膜束上的结合位点而激活胃动素受体[9]。红霉素有全胃肠道促动力效应，可促进胃窦收缩，胃排空，胆囊收缩，还可诱导逆行巨大收缩及十二指肠丛集收缩效应等，还可能涉及胆碱能神经机制的参与。红霉素对胃肠道促动力作用可用于儿科的胃食管返流、新生儿喂养不耐受、功能性消化不良、胃轻瘫等[10]。在普通新生儿及极低体重新生儿的临床研究中发现：使用干预剂量红霉素（3～5mg/kg/d）治疗新生儿喂养障碍可提高早产儿喂养耐受性，减少新生儿坏死性小肠结肠炎等并发症发生，缩短住院时间，并且患儿未发现胆汁淤积、菌群失调、肝损害等不良反应[11]。
5 抗肿瘤作用及机制
1989年Hofsli发现，红霉素在体内可与阿糖胞苷、放线菌素D、高三尖杉脂碱、柔红霉素等抗肿瘤药物竞争性结合P糖蛋白，抑制上述化疗药物在肿瘤细胞内的主动排出过程，使之高浓度聚集于恶变细胞局部，增强抗癌作用，并逆转某些恶性肿瘤（如白血病）对抗癌药物的耐药性。采用化疗加红霉素0.1g/d静脉滴注（化疗前2小时及化疗后1～2日各1次）治疗晚期乳腺癌患者，有效率可由单纯化疗时的28.6%提高到67.9%，因此认为红霉素在乳腺癌的治疗中有良好的潜在作用。有研究表明，红霉素可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用：逆转肿瘤细胞的耐药性，通过免疫调节增加细胞因子的抗癌活性，抑制肿瘤血管生成等[12]。红霉素可抑制结肠癌细胞HT-29的增生，诱导其凋亡和抑制其侵袭作用，并且证实在高于100μmol/L以上才有效。国内有体外实验表明[13]，红霉素单独作用于结肠癌抑制细胞增生的IC50值在100μmol/L以上，与国外文献一致。如使用组合药物抑制肿瘤细胞增生，有效剂量与单药相比显著降低，且体现出一定的协同增效作用。其机制被证实为组合药物能通过降低HERG通道蛋白表达水平，引起细胞周期阻滞抑制肿瘤细胞增生。特别是在小鼠体内抗肿瘤实验中，组合药物能出现显著的抑瘤效果，较单药作用效果要显著提高。
综上所述，红霉素具有呼吸道抗炎、促胃肠动力、抗肿瘤等多种非抗感染作用，近年来人们对红霉素非抗感染作用及机制不断深入探索，从分子水平进行研究发现，红霉素尚有免疫调节作用、细胞保护作用、抗纤维化作用、抑制粘液分泌、细胞穿透作用等，对多种肺部疾病、肺部损伤都有非抗感染方面的治疗作用。并可用于新生儿喂养障碍、乳腺癌、结肠癌等疾病的治疗。但因红霉素存在抗菌活性， 长期应用可能导致耐药菌株产生，因此在临床上不能广泛应用，也不宜作为首选治疗方案。目前国外的研究热点为具红霉素的非抗生素作用同时抗菌活性很低的红霉素衍生物如GM-523、GM-574、GM-611等，其中GM-611在活体动物实验中证实有促胃动力作用。有望用于多种胃肠动力障碍性疾病的治疗，其研究目前仍处于临床实验阶段。
参考文献：
[1] 武秀华，沈策.红霉素对弥漫性泛细支气管炎治疗作用的试验研究.临床肺科杂志[J].2009，14（11）：1476-1478.
[2] Swords WE， Rubin BK.M acrolide antib iotics， bacterial populations and in flamm atory airway disease[J] Neth JMed， 2003，61（7）：242-81.
[3] 潘宝璇，曾蕴湘，陈友荣.小剂量红霉素长期治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的临床研究.中国老年学杂志[J].2010，1（30）：167-169.
[4] 张洪波，张国强，张倩.红霉素对哮喘患者中性粒细胞的抑制作用[J].中国急救医学，2009，29（6）：518.
[5] 江山平，黄莉文，吕志强，张蔚，梁瑞韵，李依群.红霉素对支气管哮喘患者气道反应性的影响.中山大学学报（医学科学版）.2005，06（26）：第3S期.
[6] 赵铭山，吴京波，郭飞，武美秀.红霉素对支气管哮喘大鼠Clara细胞及CC16表达的影响.中国临床药学杂志[J].2011，04（20）：203-207.
[7] 宋红转，何庆.红霉素干预百草枯急性中毒性肺损伤机制的初步研究.华西医学[J]. 2008，23（6）1371-1372.
[8] Galligan JJ， Vanner S.Basic and clinical pharm acology of newm otility prom oting agents[J].Neurogas troen tero lM otil 2005， 17（5）：643-653.
[9] 杨烨，王宝西.红霉素促胃肠动力作用机制及在儿科临床中的应用.中国当代儿科杂志[J].2008，10（1）102-104.
[10] 韦芝群.小剂量红霉素对新生儿胃肠动力障碍的影响.华夏医学[J].2007，4（20）：771-772.
[11] 陈书权.大环内酯类抗生素的抗肿瘤作用现代研究.国外医药：抗生素分册， 2005，26（2）：64-69.
[12] 弓建华，尚伯杨，甄永苏.与HERG相关的红霉素和司帕沙星联合抗肿瘤作用. 医学研究杂志[J].2011，1（40）：54-59.
[13] Yan-Yan Ng， Pen-Hua Su，Jia-Yuh Chen.Efficacyof Intermediate-Dose Oral Erythromycin onVery Low Birth Weight Infants With FeedingIntolerance.Pediatrics and Neonatology[J].2012，53，34-40.