【摘要】目的探讨在早期妇科恶性肿瘤患者行腹腔镜下盆腔淋巴清扫术后预防性应用腹腔热灌注化学治疗（HIPEC）的可行性和安全性。方法选择64例早期妇科恶性肿瘤患者，在腹腔镜下行盆腔淋巴清扫术后预防性应用HIPEC，分析HIPEC后的腹腔灌洗液细胞学检查结果和HIPEC的相关不良反应及并发症。结果64例患者均顺利完成腹腔热灌注化学治疗，29例患者腹腔灌注液细胞学检查均未见确切癌细胞，查出退变坏死的核异质细胞8例（276%），正常56例（724%）。HIPEC后出现发热4例（63%）、恶心呕吐4例（63%）、腹痛腹胀6例（94%）、血尿1例（16%）、下肢麻木8例（125%）、血栓6例（94%）、盆腔感染2例（31%）、伤口愈合不良1例（16%）及骨髓抑制3例（47%），所有患者均无出现肝、肾功能异常或肠梗阻。结论早期妇科恶性肿瘤患者行腹腔镜下盆腔淋巴清扫术后立即进行预防性HIPEC是可行的。
【关键词】腹腔热灌注化学治疗；宫颈癌；子宫内膜癌；腹腔镜手术
Application of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy after laparoscopic pelvic lymphadenectomy for gynecological malignant tumorsZhang Yu， Li Xiaomao， Liao Wenjuan， Song Qian， Su ShuJun Department of Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University，Guangzhou 510630，China
Corresponding author， Li Xiaomao，Email： tigerlee777@163com
【Abstract】ObjectiveTo investigate the feasibility and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy （HIPEC） in patients with early gynecological malignant tumors after laparoscopic pelvic lymphadenectomy MethodsSixtyfour patients with early gynecological malignant carcinomas undergoing HIPEC after laparoscopic pelvic lymphadenectomy were recruited in this study Cytological results of the peritoneal lavage， adverse events and complications after HIPEC were analyzed ResultsAll 64 patients successfully received HIPEC 29 patients had no definite cancer cells in the cytology of peritoneal perfusion fluid Degenerative and necrotic dyskaryotic cells were found in peritoneal lavage fluid of 8 cases（276%） The normal rate of cytological examination of the peritoneal lavage was 724% After HIPEC， fever occurred in 4 cases （63%）， nausea and vomiting in 4 （63%）， abdominal pain and distension in 6 （94%）， hematuria in 1 （1 6%）， numbness of the lower extremities in 8 （125%）， thrombosis in 6 （94%）， pelvic infection in 2 （31%）， poor wound healing in 1 （16%） and bone marrow suppression in 3 （47%） Neither liver and kidney dysfunction nor intestinal obstruction was observed ConclusionIt is feasible and safe to deliver preventive HIPEC for women with early gynecological malignant tumors immediately after laparoscopic pelvic lymphadenectomy
【Key words】Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy； Cervical cancer；
Endometrial cancer； Laparoscopic surgery
宫颈癌和子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，占女性全身恶性肿瘤的7%，早期病例以子宫切除（或广泛子宫切除）及盆腔淋巴清掃手术为主[1]。腹腔镜手术具有切口小、并发症少、术后恢复快等优点，临床应用越来越广泛。早期妇科恶性肿瘤的术后5年总体生存率高，早期（FIGOⅠ～Ⅱ期）子宫内膜癌的5年总体生存率可达90%以上[2]。然而术后患者仍面临肿瘤局部复发、转移的风险，有近15%早期患者的肿瘤可能复发[3]。腹腔热灌注化学治疗（HIPEC）最早用于治疗腹腔恶性肿瘤、腹膜转移瘤、腹膜原发肿瘤，可明显提高患者生存率，有效控制恶性腹水，改善患者生存质量[46]。2016年我国《腹腔热灌注化学治疗技术临床应用的专家共识》指出，HIPEC的适应证包括治疗和预防恶性肿瘤的腹膜种植转移[7]。目前，早期妇科恶性肿瘤患者腹腔镜下盆腔淋巴清扫术后预防性应用HIPEC的可行性及安全性研究尚未见报道。为此，本文收集了64例早期宫颈癌和子宫内膜癌术后预防性应用HIPEC患者的相关数据，总结报道如下。
对象与方法
一、研究对象
2016年5月至2017年4月我院收治的妇科恶性肿瘤103例，其中早期宫颈癌和子宫内膜癌行腹腔镜下子宫切除（或广泛子宫切除）及盆腔淋巴清扫术后立即预防性应用HIPEC的患者64例，患者年龄484（24～65）岁。肿瘤类型包括宫颈癌37例（561%）、子宫内膜癌27例（439%），均行预防性HIPEC 1次，加HIPEC后平均手术时间44（35～7）h。FIGO临床分期：宫颈癌Ⅰ期21例（568%）、ⅡA期（162%）6例、ⅡB期（27%）10例，其中ⅠB2、ⅡA2及ⅡB期患者予以先行辅助化学治疗，病灶局限后予以手术治疗；子宫内膜癌Ⅰ期25例（926%）、Ⅱ期2例（74%）。病理组织学类型：宫颈鳞癌26例（703%）、宫颈腺癌11例（297%）；子宫内膜腺癌27例（100%）。所有病例术前均有病理诊断，无手术禁忌证。术后根据病理情况加用放射治疗和（或）化学治疗。
二、HIPEC治疗及监测指标
64例早期妇科恶性肿瘤患者在完成腹腔镜下手术后立即行HIPEC。所有患者均在进行手术谈话时签署HIPEC的知情同意书。在麻醉状态下，由套管针孔放置HIPEC专用引流管4条，并交叉固定于双侧膈肌下及盆腔处。使用BRTRG系列体腔热灌注治疗系统（广州保瑞医疗技术有限公司）进行腹腔恒温热灌注化学治疗。热化学治疗灌注机具有精确的恒温系统，可使水温保持在（430±01）℃，灌注液为生理盐水3 000 ml加用铂类化学治疗药物，灌注速度500～600 ml/min，持续灌注1 h，灌注结束后留取腹腔灌注液行细胞学检查。灌注过程中严密监测患者生命体征变化，注意补液量。HIPEC治疗结束，探查盆腹腔无活动性出血，保留1条盆腔引流管作为术后引流管，24 h后拔管，其余引流管即刻拔除。监测患者灌注后的临床症状及各种生化指标，包括有无发热、恶心呕吐、腹胀腹泻、血尿及下肢麻木等不良反应，观察有无下肢静脉血栓、盆腔感染、伤口愈合不良、肝肾功能异常、肠梗阻及骨髓抑制等并发症发生。
三、统计学处理
正态分布的计量资料以±s表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（最小值～最大值）表示；计数资料以百分率表示。
结果
一、临床疗效
所有患者均顺利完成HIPEC。本组切除淋巴结31（19～53）个，淋巴结转移阳性6例，淋巴结阳性检出率为94%。29例腹腔灌注液细胞学检查均未见确切癌细胞，其中8例（276%）患者检出退变坏死的核异质细胞，腹腔灌洗液细胞学检查正常率724%（21/29）。
二、不良反应及并发症
64例患者行HIPEC后一般状况、精神状态良好，无明显不适。预防性HIPEC后患者出现发热4例（63%）、恶心呕吐4例（63%）、腹痛腹胀6例（94%）、血尿1例（16%）及下肢麻木8例（125%），上述症状可自行缓解或经对症处理后缓解；血栓6例（94%）、盆腔感染2例（31%）、傷口愈合不良1例（16%）及骨髓抑制3例（47%），无肝、肾功能异常或肠梗阻等并发症，未出现需要终止治疗的严重不良反应，见表1。
讨论
1980年Spratt等[8]首次报道HIPEC，之后国内外学者不断探索HIPEC的技术方法，从简单的灌注液加热后直接灌入法，逐渐改良为目前精准的腹腔热灌注治疗技术方法，HIPEC已经成为较成熟的技术应用于临床。2016年我国专家共识指出，HIPEC用于预防与治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜恶性间皮瘤、肝癌、胆管癌和胰腺癌等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发的恶性腹水具有独特的疗效[9]。
早期妇科恶性肿瘤患者以手术治疗为主，术后根据患者病情需要辅助化学治疗、放射治疗、靶向表164例腹腔热灌注化学治疗不良
反应及并发症分析例（%）不良反应未发生轻中重发生率发热60400（63）恶心呕吐60310（63）腹痛腹胀58600（94）血尿63100（16）下肢麻木56800（125）血栓58600（94）盆腔感染62200（31）伤口愈合不良63100（16）肝肾功能异常64000（0）肠梗阻64000（0）骨髓抑制61210（47）治疗、生物治疗及中医中药等综合治疗，腹腔镜下盆腔淋巴清扫术广泛应用于早期妇科恶性肿瘤。相关研究表明超声刀气雾及CO2气腹对术后肿瘤细胞的种植、转移可能有促进作用，在腹腔镜手术环境中更容易形成种植转移，这一效应可能与气腹压力、烟囱效应和腹膜免疫缓解等相关；手术创伤中的细胞脱落、举宫器的挤压穿孔、淋巴清扫时淋巴液的渗漏等均可能导致肿瘤细胞脱落在手术野并最终导致腹腔种植转移[1011]。妇科恶性肿瘤一旦出现腹腔种植转移，平均生存期明显下降，腹膜转移病灶是影响患者预后的主要因素。有研究表明，应用HIPEC在一定程度上可改善发生腹膜转移患者的预后。在早期妇科恶性肿瘤患者预防性应用HIPEC对预防腹腔种植转移和改善患者预后可能具有重要的意义[12]。
腹腔镜下子宫切除及盆腔淋巴清扫术后利用套管针穿刺孔放置HIPEC专用引流管，不增加切口，简便易行。妇科恶性肿瘤术后立即行HIPEC的优势在于：HIPEC是在术后立刻进行，这时候腹腔没有粘连，且肿瘤负荷量最小[13]。高温提高肿瘤细胞对细胞膜的通透性，有利于化学治疗药物的渗透和吸收，从而保持细胞内较高的药物浓度，同时利用肿瘤细胞不耐热，易在高热环境下变性坏死等特性，杀灭残留于盆腹腔中的少量癌细胞和减少肿瘤细胞的扩散及种植[14]。本研究中，腹腔灌洗液虽未见确切癌细胞，但8例检出退变坏死的核异质细胞，说明43℃ HIPEC对腹腔存在的核异质细胞有直接杀伤以及冲刷清洗作用，在一定程度上可能减少腹膜内转移。研究显示，HIPEC后能够清除核异质细胞，推测可能对减少患者的腹腔种植转移及提高5年生存率有益，这尚待后续的进一步随访追踪，以及联合设计良好的前瞻性研究，以证实预防性HIPEC的短期疗效和远期疗效。
HIPEC常见的不良反应有恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，常见并发症包括盆腔感染、肠梗阻、骨髓抑制等[1516]。本研究采用BRTRG系列体腔热灌注进行腹腔恒温化学治疗，精确地把温度控制在（430±01）℃，保证了整个热灌注治疗过程温度的稳定性和热疗的效果。灌注过程中未出现需要终止治疗的严重不良反应，HIPEC后部分患者出现发热、恶心呕吐、明显腹痛腹胀、血尿、下肢麻木等不良反应，上述症状可自行缓解或经对症处理后很快恢复正常。1例伤口愈合不良，予以伤口定期换药，加强营养，很快正常愈合；2例盆腔感染，予以加强抗生素治疗得到控制；6例血栓，手术时间55（45～7）h，其中4例为腓肠肌肌间静脉阻塞，1例胫后静脉血栓，1例下肢深静脉血栓，予以低分子肝素钠加华法林等治疗后血管恢复通畅，未发生严重的栓塞疾病如肺栓塞等。血栓形成除了与手术时间长、截石位小腿肌压迫、气腹压迫等因素有关外，还可能与热灌注治疗造成血容量重新分布有关。建议HIPEC时把截石位及时改为平躺位，术中及术后注意水电解质平衡防止脱水，术后常规予以低分子肝素钠抗凝治疗，穿减压弹力袜及进行气囊物理治疗，对下肢进行按摩，并尽早对下肢进行主动或被动功能锻炼及下床活动以预防血栓的形成；3例骨髓抑制，均为轻度的白细胞降低，予以对症处理后升至正常，考虑到主要是与化学治疗药物有关，无患者发生肝、肾功能异常；无出现肠梗阻等并发症。以上说明在早期妇科恶性肿瘤患者中行腹腔镜子宫切除及盆腔淋巴清扫术后立即进行预防性HIPEC是相对安全的。
综上所述，在早期子宫内膜癌及宫颈癌患者实施腹腔镜下子宫切除术（或广泛子宫切除术）及盆腔淋巴清扫术后预防性应用HIPEC，可能有利于清除脱落于腹腔的肿瘤细胞，以达到提高治疗效果的目的。腹腔镜下盆腔淋巴清扫术后立即行HIPEC，置管简单，未增加新的创伤。在麻醉状态下，HIPEC患者无自觉不适感，是一种可行的恶性肿瘤辅助治疗方法。今后需进一步总结经验，尽可能降低其不良反应及并发症，尤其是注意下肢静脉血栓的防治，联合设计良好的前瞻性研究，以证实HIPEC在早期妇科恶性肿瘤中预防腹腔种植转移的作用。
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（收稿日期：20170708）
（本文編辑：林燕薇）